会议报道武汉bull全国 [复制链接]

编者按

由华中科技大学同医院儿科、湖北省儿医院儿科学系、中国健康促进基金会主办的全国儿科遗传代谢内分泌疾病诊疗新进展学习班暨高峰论坛今天在武汉正式开幕啦，请看小编现场发来的火热报道。

亚洲遗传代谢病学会理事、中华医学会儿科学分会副主任委员、中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组名誉组长、华中科技大学同医院儿科学系主任、本次大会主席罗小平教授致欢迎词，年注定是非常不平凡的一年，武汉是本次新冠疫情的主战场，在全国人民的支持下我们最终取得了抗疫的胜利；同时医院建院周年，自在上海建院以来，医院辗转多地，最终扎根在武汉发展壮大，医院规模也从主院区发展到主院区、光谷院区、中法新城院区三院区。在这不同寻常的年，我们再一次相聚在武汉，重叙友情，一起交流科学进展，一起为儿科事业发展共同努力。最后欢迎来自全国的各位同道与专家，谢谢大家线下来到武汉参会，同时预祝本次大会取得圆满成功。

中华医学会儿科内分泌遗传代谢学组副组长、中国医师协会内分泌代谢学分会常委、国家儿童医学中心首都医科医院巩纯秀教授致辞：感谢罗小平教授的邀请，这是今年疫情之后第一次来到武汉，第一次来看疫情之后的英雄城市。我们国家儿科内分泌在一代一代的历史传承下，从小走到大，从国内走到国际，发展壮大至今，离不开老一代专家教授的辛劳工作，而学科未来的发展则离不开大家的团结协作，希望未来我们大家能在各个层面一起携手奋进、共创未来。最后预祝大会圆满成功。

华中科技大学同医院*委副书记廖家智教授致辞，对参加本次大会的各位同道表示衷心的感谢，在这个时候能来到武汉参加线下会议，都是真心探寻儿科内分泌遗传代谢疾病的追求者。医院已发展为主院区、光谷院区、中法新城院区三大院区，医院之一。在医院发展壮大的同时，我们也希望临床上能解决的问题也越来越多，这也是医院下一步发展过程中的重要功能定位。虽然我们是在汉口开会，2天的大会内容也非常丰富，但还是希望大家能在参会之余到光谷院区、中法新城院区参观指导。再一次感谢各位光临，也希望大家能常来武汉，常来同济，最后祝大会圆满成功。

下面是各位专家老师的精彩演讲

AndrewDauber

教授

医院

CNP在生长异常中的机制和未来的治疗展望

传统生长轴的理解就是垂体分泌生长激素，直接或通过IGF-1间接作用于软骨，从而促进骨骼发育。随着基因组学的发展，对生长发育了解更为深刻。研究发现生长过程涉及成千上万的基因，与生长相关的通路有FGF信号通路、WNT信号通路、NPR2/NPPC等。大鼠研究发现CNP可增加生长板增殖区软骨细胞的生长，增强生长板增长。而临床上也发现CNP过表达可导致高身材，可有马方综合征体征、细长指、大拇指异常长、脊柱侧凸等临床表征。此外，NPPC突变（常染色体显性遗传）可造成矮身材，患者身高在-4.3～-2.3SD；而NPR2突变可造成Maroteaux型肢端肢中发育不全，NPR2杂合突变携带者具有ISS的表型。2项临床研究结果显示，在家族性矮身材患者中，分别有5.7%（5/87）、13.6%（3/22）携带NPR2突变。考虑到CNP在生长发育中的重要作用，现已有CNP激动剂治疗软骨发育不全的临床研究开展，最新的III期研究结果显示CNP激动剂治疗52周后，与安慰剂相比，治疗组年化生长速率显著增加。

沈亦平教授

美国哈佛医院

ACAN基因变异与儿童矮小症诊断与治疗

沈亦平教授从一例ACAN基因突变导致的SEMD矮小病例出发，对ACAN基因突变临床表现、变异类型、基因型-表型相关性、生长激素治疗等进行了系统详细的阐述。ACAN疾病主要与ACAN基因单倍剂量不足、错义突变相关。ACAN杂合突变可有短颈、轻度面中隔发育不良、短指畸形、关节炎、脊柱畸形等临床表现。部分ACAN突变患者伴有生长激素缺乏，激发试验峰值7～9.3ng/mL。此外，沈教授对ACAN患者中骨龄、矮小严重程度、BMI，ISS、SGA患者中ACAN基因突变情况等相关问题进行了深入探讨。

王从义教授

华中科技大学同医院

Geneticpredispositionandepigenetictriggersintype1diabetes

I型糖尿病是一种自身免疫性疾病，因遗传易感（免疫、β细胞易感基因）、表观遗传、固有免疫（细胞、蛋白、靶点）、获得性免疫（T细胞表位库、靶点）等多种因素导致免疫稳态失衡，造成胰岛β细胞损伤。王从义教授结合临床经典病例、最新研究进展等对多个I型糖尿病相关基因、DNA甲基化的影响等进行了详细的介绍，如MBD、MBD2等。遗传决定着1型糖尿病的危险因素，而环境暴露促发含易感基因的个体罹患1型糖尿病。

BradleyScottMiller教授

美国明尼苏达大学医学院

OptimizingLAGHTreatmentinPediatricGHDeficiency-TransConhGHPhase3ClinicalPrograms

TransConhGH是一种长效生长激素，将生长激素连接到TransCon载体分子，在体内特定的pH值和温度下解离出生长激素，从而发挥生长激素作用，可每周给药一次。BradleyScottMiller教授对TransCon的III期临床研究进行了详细介绍，该研究分为三个部分，HeiGHt研究纳入未经治疗的GHD儿童患者，连续接受TransConhGH或Genotropin治疗52周，fliGHt研究纳入6个月～17岁既往接受过治疗的GHD患者和3岁未接受治疗的患者，连续接受TransConhGH治疗26周；以上两个研究结束后进行延长期研究（即enliGHten研究）。结果显示，治疗52周后TransconhGH年化生长速率与常规rhGH相比达到非劣，生长速率的差异与平均IGF-1水平差异具有一致性，骨龄变化相当，且各项实验指标稳定在正常范围内，免疫原性低。

罗小平教授

华中科技大学同医院

生长激素对神经认知功能的影响

生长激素除作用于肝脏和骨骼，促进骨骼生长、蛋白质合成外，还广泛存在于大脑皮质、下丘脑、小脑、海马体等部位，参与神经系统结构发育、增殖分化、神经保护与神经重生等。GHR也在大脑中广泛表达，提示GH在中枢神经系统中有重要作用。此外，IGF1可穿过血脑屏障，从而影响认知功能，动物研究显示海马体中的IGF1浓度下降是导致记忆力下降的主要原因。对于生长激素缺乏症患者，生长激素治疗可改善其认知功能，多项研究结果显示生长激素治疗可改善GHD患者的记忆功能、疲劳、睡眼障碍、幸福感、专注力等；SGA患者接受生长激素也可明显改善生活质量；PWS患者接受生长激素可改善沟通能力并提升患儿生活适应性；甚至阿尔兹海默症患者的认知功能在应用生长激素后也可一定程度获得改善。

梁雁教授

华中科技大学同医院

儿童矮身材遗传学诊断研究进展

下丘脑-垂体GH-IGF1轴以及生长板是调控生长的重要因素。在胚胎发育过程中，多种转录因子调控下丘脑垂体的正常发育，如HESX1、SOX2、PROP1、POU1F1等。这些转录因子异常除可导致生长障碍外，还可伴发视中隔发育不良、骨骼缺陷、智力缺陷等。与GH-IGF-1轴相关的基因有GH1、GHR、STAT5B、IGF1、IGF1R、IGF2等，以上任一基因缺陷均可导致身材矮小，但同一临床特征可与不同基因缺陷有关，而同一基因的不同突变形式可引起不同的临床表现。调节生长板的基因有SHOX、FGFR3、NPPC、IHH、ACAN等，此类基因缺陷大多引起矮小和骨骼发育不良（非匀称性），临床相对容易识别。临床存在以下特征时，需考虑基因检测以明确诊断：显著身材矮小、存在多垂体功能缺陷、合并小头畸形或先天畸形、骨骼发育异常者以及伴有智力障碍、同胞或父母有相似特征者。

在矮身材诊治疗过程中，遗传学检测发挥着越来越重要的作用：有助于明确诊断，判断预后；有助于确定矮身材患者的治疗方案，避免rhGH的滥用；对可以应用rhGH的治疗的患者明确基因突变有助于判读rhGH的治疗效应；利于新药开发和临床应用。

王秀敏教授

上海交通大学附属上海儿童医学中心

从RASopathies角度看Noonan综合征诊治及进展

RAS病（RASopathies）是一组Ras/MAPK途径调节异常所致的疾病，这些疾病的共同特点是Ras/MAPK途径中的编码基因发生了生殖系（胚系）突变。RAS病相关综合征（RASopathySyndrome）包括神经纤维瘤病1型、Noonan综合征、Legius综合征等。

Noonan综合征（NS）是一种临床和遗传异质性的疾病，特征为特殊面容、矮身材、胸廓畸形、先天性心脏病及其他并发症状。NS诊断以临床表现为主，通过患者的面容、心脏、身高、胸廓、家族史及其他特征性表现来判断。50～70%NS患者伴有矮身材，骨龄平均落后2年。NS男孩和女孩均会出现典型的青春期发育延迟，并有特征性的无青春期生长突增。年美国FDA推荐rhGH可用于身材矮小的NS患者治疗，研究表明rhGH可显著改善NS患者成年身高，男性平均增加10.9±4.9cm，女性平均增加9.2±4.0cm。但需要注意的是，RAS病有一定的肿瘤风险，如有研究表明，部分PTPN11生殖系突变的Noonan患者急性幼年粒单细胞白血病（JMML）风险更高。

梁雁教授

华中科技大学同医院

遗传代谢病的精准诊断

实现遗传代谢病的精准诊断首要条件是了解遗传病的基因知识，了解遗传学分析技术。遗传病可分为染色体病、单基因遗传病、多基因遗传病、线粒体病、基因组印记等。目前遗传学分析技术众多，各有其优缺点，如染色体核型分析局限性在于只能检出10Mb以上的异常，即使是高分辨分带技术，也只能检出4～5Mb大小的异常；FISH一次只能检测1到数个异常片段，不能检测LOH/UPD，且无法对整个基因组进行筛查；基因芯片技术不能检测点突变，不能检测基因组平衡重组等。临床疑诊的遗传病可通过基因诊断获得确认类型，或诊断出个人未知的遗传病。但在临床实践中，也会出现基因诊断方向错误、大方向正确但未能明确诊断、击中靶点但未洞穿、基因分析结果呈阴性等问题，梁雁教授结合多个临床病例对以上问题进行了细致的分析及解决思路，提出遗传性疾病的精准诊断依赖于对遗传病和遗传学分析技术基本知识的掌握、扎实的临床基本和缜密的诊断思路、选择正确的基因分析方法、将临床与基因分析高度结合。

熊晖教授

医院

罕见病临床试验国际合作经验分享

罕见病指发病率极低的疾病或病变，其诊疗难度较大、治疗具有不可替代性，很多都是慢性、终生性疾病。WHO将罕见病定义为患病人数占总人口的0.65‰～1‰之间的疾病或病变。脊髓性肌萎缩症（SMA）是一种遗传性神经肌肉病，与SMN17/7、8外显子纯合缺失或复合杂合缺失相关，表现为进行性对称性肢体和躯干肌无力、萎缩，按不同起病年龄的特征可分为0～4型。Risdiplam是一种口服给药的具有中枢和外周分布特征的SMN2前体mRNA剪接修饰剂，促进SMN2基因外显子7转录，增加功能性SNM蛋白水平，并可透过血脑屏障，在整个中枢神经系统以及全身分布。已进行了多项治疗SMA的临床研究，我国参加了针对2/3型SMA的SUNFISH研究第2部分，以及针对1型SMA的FIREFISH研究的第2部分。临床试验结果显示Risdiplam治疗SMA患者是有效且安全的，因此得到美国FDA的批准。但患者的有效管理是长期终生的，有效治疗还需要多学科团队共同协作。

孙路明教授

上海市第一妇婴保健院

胎儿非免疫性水肿的诊治

胎儿水肿指超声下至少发现两个以上的体腔积液，如腹腔积液、胸腔积液、心包积液、皮肤水肿（5mm）等，此外超声下还可有胎盘增厚（≥4cm）、羊水过多等。胎儿水肿可分为免疫性胎儿水肿（IHF）、非免疫性胎儿水肿（NIHF）。IHF多因母胎血型不合（Rh、MN等）所致，而NIHF为排除免疫性水肿后，由其他病因引起的胎儿水肿。NIHF的病理生理机制主要是多种原因导致的组织间隙体液增加或淋巴回流减少。NIHF病因有结构异常、胎儿或胎盘肿瘤、染色体异常、感染、先天性代谢缺陷等。孙路明教授结合最新研究文献以及临床病例对NIHF的遗传因素、诊断、鉴别诊断、产科并发症、宫内干预等进行了系统阐述，并对上海市第一妇婴保健院进行的一项NIHF临床结局的单中心回顾性研究、胸腔-羊膜腔分流术应用于严重胎儿原发性胸腔积液的围产儿研究等进行了详细介绍。

总而言之，在基于精准产前诊断前提下，开展合理的宫内干预可以改善胎儿结局。而保证母亲安全前提下进行宫内干预，是首要原则。

韩连书教授

上海交通大医院

羊水质谱检测在有机酸血症产前诊断中的应用

有机酸是氨基酸、脂肪和糖等在代谢过程中所产生的羧基酸，其代谢障碍是由于某种酶的缺乏，导致相关羧基酸及其代谢产物的蓄积，引起机体损伤，称为有机酸血症或有机酸尿症。羊水代谢物检测可用于有机酸血症产前诊断，如串联质谱技术用于检测羊水酰基肉碱，气相色谱质谱技术可检测羊水有机酸，常规生化可检测羊水同型半胱氨酸。韩连书教授结合临床病例及研究文献对甲基丙二酸血症（MMA）、丙酸血症（PA）、戊二酸血症-1型（GA-1）、β-酮硫解酶缺乏症（BKD）等疾病对其临床表现、诊断、产前诊断、质谱羊水检测用于产前诊断的特异度和敏感度进行了详尽的介绍。总体而言，质谱检测用于有机酸血症产前诊断，具有特异性强、准确性高、快速的优点（约2～3天出报告）。羊水代谢物检测可弥补先证者基因不明确的孕妇产前诊断需求。

肖啸教授

华东理工大学

黏多糖贮积症II型治疗新进展

溶酶体贮积症（LSDs）是一组遗传性代谢疾病，主要由溶酶体内的酶缺乏导致未降解底物的贮积所致。黏多糖贮积症II型（MPSII）是一种X连锁隐性遗传单基因遗传病，患者体内缺乏IDS，从而导致GAG在溶酶体中积累。临床表现有典型的面容粗陋，肝脾大，骨骼、呼吸、听觉、心脏及中枢和周围神经系统功能障碍。东亚MPSII的发病率约占所有MPS的50%，而在多数西方国家发病率较低，可能由于东亚人群IDS基因中常见的R突变所致。MPS可采用酶替代疗法、造血干细胞移植、基因治疗等方法治疗。肖啸教授结合最新研究进展，对MPS基因治疗的国际现状进行了系统的梳理，并介绍了目前国内进行的AAV9-MPSII基因治疗药物的临床前研究，结果显示治疗后小鼠各种组织内GAG显著降低，且安全性良好，没有产生短期和长期的肝损伤，也没有导致疾病小鼠产生对IDS酶的抗体，目前AAV9-IDS基因药物已进入中试生产阶段。

UtrSpiekerkuetter

教授

德医院

酪氨酸血症I型——诊断、治疗、临床结局

酪氨酸血症1型发病率约1/10～20万，临床表现具有异质性，急性型表现为发病早（6个月）、急性肝衰竭或生长缓慢、低血糖、水肿/腹水、出血倾向、呕吐/腹泻等，慢性型可表现为结节状肝硬化、肾小管病、佝偻病、生长受损等。琥珀酰丙酮是本病的特异性检查指标，且可用于新生儿筛查。年之前的治疗措施主要为限制性苯丙氨酸和酪氨酸饮食、肝移植，现在可采用尼替西农（1mg/kg/d）联合饮食控制治疗。治疗中应监测酪氨酸和苯丙氨酸水平（每4周），肝功能、AFP、琥珀酰丙酮、尼替西农浓度（每3～6个月），认知功能检查（每隔4～6年），肝肾超声检查（每年），肝脏MRI检查（当AFP升高或超声检测到肝脏异常时）。尼替西农治疗失败，且出现急性肝衰竭和恶性肿瘤时可采用肝移植治疗。UtrSpiekerkuetter教授还分享了一例酪氨酸血症1型病例，是该院首个接受尼替西农治疗的女性患者，结果成功怀孕、分娩，且无并发症。

李嫔教授

上海医院

DSD儿童内分泌诊治思路及困惑

性发育异常是一大类遗传异质性疾病的总称，患者染色体核型与性腺表型和（或）性腺的解剖结构不一致，外生殖器可兼有男、女两性特征，性别模糊常难以确定。性发育异常诊治通常需要妇产科、成人内分泌科、外科等多学科协作。临床实践中常会遇到很多问题，如性发育异常在儿科是否需要治疗？抚养性别如何确定？完全性雄激素不敏感长期用雌激素有风险吗？5α-还原酶缺乏症患者成年后可做延长阴茎手术吗？生育会有问题吗？等等。

李嫔教授结合临床病例，逐一对以上问题进行了解答。对于小阴茎患儿，抚养性别为男性，可通过使用内分泌激素等使阴茎增大，或使用成年期阴茎延长术。5α-还原酶缺乏症患者通常存在生育问题，这些患者能产生正常的精子和自然生育极为少见。46,XXCAH男性还需进行手术（假睾丸再造、阴茎延长术、引导修补术）。45X/46XY患者基本都矮小，是由于SHOX基因缺乏及性激素不足导致，其在使用生长激素治疗前需要确定是否“卵睾”，避免肿瘤发生。

由华中科技大学同医院、湖北省儿医院儿科学系、中国健康促进基金会主办的全国儿科遗传代谢内分泌疾病诊疗新进展学习班暨高峰论坛第一天的会议报道到此结束了，明天精彩继续～